导语
为帮助类器官研究领域的学者提供理论基础和前沿知识，小学社特地整理了近期发表的类器官相关高分文章，希望能为有需要的老师们提供更多的研究思路。
时空多组学分析揭示了NAD依赖的免疫抑制微环境，触发早期胃癌
Signal Transduction and Targeted Therapy. IF: 52.7/Q1
2025 Sep 22;10(1):313.
doi: 10.1038/s41392-025-02390-w.
展开剩余89%理解驱动癌症发生启动的细胞起源和早期进化动态对于推进早期检测和预防策略至关重要。通过描述早期胃癌（EGC）癌前拐点的关键分子、细胞和微环境事件，我们旨在开发更精确的筛查工具，并设计针对性的干预措施，以防止此阶段的恶性转化。
我们利用AI模型整合了来自九个EGC内窥镜下黏膜切除（ESD）样本的空间多模态数据（涵盖从正常到癌症的连续阶段），构建了疾病进展的时空特征，识别了一个在早期癌症发展过程中以免疫抑制微环境为特征的关键拐点（PMC_P）。在这一阶段，具有干细胞特性的炎症凹陷粘液细胞（PMC_2）通过NAMPT ITGA5/ITGB1与成纤维细胞相互作用，且通过AREG EGFR/ERBB2信号与巨噬细胞交互，促进癌症的启动。
我们建立了胃癌前细胞系和类器官，以证明NAMPT和AREG在体外促进细胞增殖。此外，在转基因CEA-SV40小鼠模型中，靶向AREG和/或NAMPT干扰关键细胞相互作用，抑制JAK-STAT、MAPK和NFκB通路，并降低PD-L1表达，这在体外的西方印迹实验中也得到了确认。这些干预措施延缓了疾病进展，逆转了免疫抑制微环境，防止了恶性转化。
我们的研究通过使用内窥镜下切除的EGC标本进行了临床验证，为EGC的发展提供了精确的时空描述，并识别了新的诊断标志物和早期干预的治疗靶点。。
小细胞肺癌的外在和内在特征及治疗脆弱性的表征
Signal Transduction and Targeted Therapy. IF: 52.7/Q1
2025 Sep 10;10(1):290.
doi: 10.1038/s41392-025-02378-6.
小细胞肺癌（SCLC）是一种与烟草致癌物暴露密切相关的侵袭性神经内分泌肿瘤，其特点是早期扩散和较差的预后，五年总生存率不足7%。关于肿瘤基因的高频功能获得性突变的报道很少，而肿瘤内异质性（ITH）在SCLC中的表现仍待确定。
在对314例SCLC进行多组学分析时，我们发现ASCL1 / MKI67和ASCL1 / CRIP2簇占39名患者190,313个SCLC癌细胞的74.38%，并在SCLC亚型中发现ASCL1 SOX1干细胞样细胞簇。主要组织相容性复合体（MHC）I类分子在六个癌细胞簇中低表达，在五个癌细胞簇中高表达，并与KI67的表达水平呈负相关。
mRNA的不正常剪接是SCLC的一个特征，154名患者中有119名（77.3%）被发现有焦点粘附激酶（FAK）剪接变体。FAK变体表现出增强的激酶活性，与最差的预后相关，并对患者衍生的类器官和异种移植模型中的FAK抑制剂敏感。除了TP53和RB1外，还发现了11个高频突变，吸烟状态和肿瘤分期未对SCLC中的微生物群体差异产生影响。
综上所述，我们的数据进一步揭示了复杂的肿瘤内异质性，并发现FAK剪接变体是SCLC中肿瘤基因的高频功能获得性改变和潜在治疗靶点，针对这种顽固癌症。
人类胃类器官模型用于模拟早期胃发育的区域模式
Nature. IF: 48.5/Q1
2025 Sep 10.
doi: 10.1038/s41586-025-09508-8.
人类胃部在前后轴上具有明显的区域化功能。历史上，关于胃部模式形成的研究使用动物模型来识别基本原理。最近，基于人类多能干细胞（hPS）细胞的胃器官样体正在新兴，用于建模贲门和幽门上皮的特定发育。然而，在早期胃器官发生中重现自我组织的贲门-幽门模式仍然具有挑战性，这对推动胃器官发生的知识构成了相当大的障碍。
在此，我们报告人类胃类器官——一种源自hPS细胞的自我组织多谱系胃类器官——以在体外建模胃贲门-幽门模式。通过多胚层共同发育，我们生成了具有双极贲门-幽门模式的上皮腔的胃器官样体，靠近贲门区域附有神经群体，同时被间质细胞包围，因此在分子、细胞、结构和解剖上与体内胃发育显示出相似性。
非内胚层细胞，尤其是神经群体，作为关键信号中心，通过WNT介导的交叉谈话指导胃类器官中的贲门-幽门模式。单细胞转录组分析和基因沉默进一步揭示NR2F2作为胃器官样体发育中贲门-幽门模式的关键介导因子。
本研究揭示了指导胃模式的原则，并提供了一个更高保真度的平台，以推动对胃器官发生和胃类器官发育的了解。
Nature | 重大突破！清华大学邵玥团队成功构建能够重现早期胃底-胃窦区域模式的胃类器官
上皮张力控制肠细胞挤出
Science. IF: 45.8/Q1
2025 Sep 4;389(6764):eadr8753.
doi: 10.1126/science.adr8753.
细胞挤出对于肠上皮的稳态自我更新至关重要。挤压被认为是由拥挤引起的肠绒毛尖端细胞压缩引发的。在这项研究中，我们发现收缩细胞之间的局部“拉锯战”竞争调节了肠上皮细胞的挤压。
我们结合了定量活体显微镜、组织张力的光遗传学诱导、肌球蛋白II活性的遗传扰动以及小鼠肠道和肠道类器官中基底皮层的局部破坏。这些方法表明，动态肌动球蛋白网络会在整个肠绒毛（包括绒毛尖端区域）产生张力。
机械弱的细胞无法维持这种张力，则进行了挤压。因此，上皮屏障的完整性取决于细胞间力学。
Science最新研究 | 不是挤出来的，是拉出来的！肠道类器官揭示肠道细胞排出新机制
肿瘤相关碳水化合物抗原的velcro样密度依赖性靶向安全的免疫抑制耐药性泛癌免疫疗法
Cell. IF: 42.5/Q1
2025 Sep 25:S0092-8674(25)01032-3.
doi: 10.1016/j.cell.2025.09.001.
双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞是临床上最有效的癌症免疫治疗手段之一，但大多数癌症仍难以针对。为了最大化杀伤作用所需的高亲和力抗体能够检测到正常组织中低水平的抗原，从而存在“靶向正确但非癌症组织”的毒性风险。这迫使人们必须找出仅限于癌细胞的细胞表面蛋白抗原，但这类抗原非常罕见。
已知的肿瘤相关糖类抗原（TACA）是最丰富且分布最广泛的癌症抗原，但抗体对其的靶向性较差。在此，我们描述了一类依赖糖链的T细胞招募（GlyTR）泛癌症免疫治疗技术，其利用高亲和力“魔术贴式”凝集素结合，杀死TACA高表达的细胞，而对低表达细胞无效。
GlyTR1和GlyTR2分别结合免疫抑制性的β1,6GlcNAc分支N-糖链或多种TACA（Tn、唾液酸化Tn、LacDiNAc和GD2），能够克服肿瘤微环境中的免疫抑制机制，并触发依赖靶标密度的T细胞介导的泛癌症杀伤，同时在具有类似人类TACA表达的小鼠中无毒性。对TACA的密度依赖性凝集素结合提供了高效且安全的泛癌症免疫治疗策略。
IL-25诱导的记忆型2类固有淋巴细胞增强粘膜免疫力
Cell. IF: 42.5/Q1
2025 Sep 3:S0092-8674(25)00972-9.
doi: 10.1016/j.cell.2025.08.017.
肠道绦虫对脊椎动物的适应涉及进化出策略以减轻宿主组织损伤，从而支持寄生虫的繁殖并将后代传播到环境中。绦虫启动了IL-25介导的簇细胞型2固有淋巴细胞（ILC2）回路，增强了宿主的屏障保护，尽管活寄生虫可以针对并限制这一途径。
我们单独使用IL-25来创造小肠适应，标志着解剖和免疫学变化，这些变化在诱导后数月内持续存在。适应与对屏障病原体的抵抗力增强相关，包括在肺部，并且是由转录和表观遗传学修饰的效应记忆ILC2所加强，这些细胞与所描述的那种固有“训练”不同；上皮干细胞保持不变。
尽管诱导需要IL-25，但效应记忆ILC2在缺乏多种警觉因子的情况下维持了活化状态，并支持粘膜的弹性，同时避免了对慢性炎症的不利敏感化，揭示了一种部署固有免疫细胞以协调分布式粘膜防御的途径。
HIV感染者中CD8 T细胞的免疫代谢缺陷破坏了肠道屏障的完整性
Cell. IF: 42.5/Q1
2025 Oct 2;188(20):5666-5679.e19.
doi: 10.1016/j.cell.2025.08.024.
HIV感染的一个特征是肠道屏障完整性的破坏，这种情况在接受抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者（PWH）中依然存在。这种破坏是HIV疾病进展的核心，然而其原因仍未完全理解。
我们报告了一种机制，即PWH的结肠常驻CD8 T细胞中的免疫代谢缺陷导致肠上皮细胞凋亡和肠道屏障完整性的破坏。我们显示，在PWH中，这些细胞下调了脂质传感器过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ），这导致细胞内脂质小滴减少，脂肪酸氧化受损，CD8 T细胞从肠上皮细胞获得脂质，从而导致上皮细胞死亡。
我们的研究表明，与HIV相关的结肠CD8 T细胞免疫代谢失调导致肠上皮稳态丧失。这些结果识别了减少PWH和其他肠道屏障完整性受损障碍的共病的潜在策略。
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